La glicación de moléculas y su relación con la diabetes

Introducción

Las enfermedades no transmisibles (ENT) tienen una alta incidencia en el mundo (OMS, 2024). Una de las principales ENT es la diabetes mellitus. En 2021, de acuerdo al Instituto Nacional de Salud Pública de México 536 millones de personas en el mundo tienen diabetes y se estima que aumente a 783 millones en 2045. (Barrientos-Gutiérrez et al., 2023).

Los humanos utilizan la glucosa como principal fuente de energía. Esta glucosa proviene mayoritariamente del consumo de alimentos. El órgano que más consume energía es el cerebro. La insulina es la hormona encargada de facilitar el trasporte de la glucosa del torrente sanguíneo hacia el interior de las células del cuerpo. Si la glucosa no ingresa a las células por un defecto en la función o secreción de la insulina, ésta queda circulando en la sangre ocasionando la diabetes. Esta enfermedad metabólica, se caracteriza por mostrar elevados niveles de glucosa en sangre, es decir; una exposición continua, prolongada, severa y súbita de la glucosa también llamada hiperglicemia. También se asocia con daño, disfunción y falla a largo plazo de varios órganos (Brownlee, 2001). Los mecanismos que conducen a estas complicaciones no han sido completamente descifrados, sin embargo; los estudios hasta hoy en día, indican que los niveles elevados de la molécula de glucosa en sangre son los iniciadores de las complicaciones en la diabetes tipo 2 (Evans et al., 2002).

La glucosa y la glicación avanzada

La glucosa acumulada en sangre puede formar otros compuestos modificando proteínas, ácidos nucleicos y lípidos sin que participen en estas reacciones catalizadores biológicos, como son las enzimas. Estos compuestos se conocen como productos finales de glicación avanzada o AGEs por sus siglas en inglés Advanced Glycation End Products. Los AGEs son compuestos complejos y heterogéneos, su formación ocurre de manera natural en el proceso de envejecimiento y si la persona diabética no tiene un adecuado control glicémico, se puede acelerar el proceso de formación de AGEs, conduciendo a ambientes inflamatorios y oxidativos (Hegab et al., 2012).

Origen de los AGEs

Los AGEs pueden provenir de fuentes endógenas y exógenas. En la diabetes, la hiperglicemia induce el aumento de estrés oxidativo, incrementando las especies reactivas de oxígeno como radicales libres y peróxidos; lo que provoca una auto-oxidación de la glucosa y la subsecuente formación de los AGEs endógenos. La producción de especies reactivas de oxígeno se favorece por la hiperglicemia que, a su vez, activa una serie de reacciones químicas que favorecen la producción de moléculas inflamatorias.

Los AGEs exógenos vienen de una gran variedad de alimentos y del humo del cigarro. El contenido de AGEs se incrementa mediante la forma de preparar los alimentos, es decir, la temperatura y el tiempo de cocción es clave para la formación de éstos. El procesamiento térmico, específicamente si se utiliza tecnología de calentamiento en seco: como freír, asar, hornear; así como aquellos donde se promueve la conservación del sabor y la apariencia; lleva a la formación de lo que se conoce como glicotoxinas (Uribarri et al., 2014). Se ha demostrado en humanos con o sin diabetes, que el consumo de un alimento con alto contenido en AGEs lleva a la elevación de estos en plasma; el 10% se absorbe en la circulación y el 65% es retenido (Koschinsky et al., 1997).

¿Cómo se forman los AGEs?

La reacción química inicial donde la glucosa u otro carbohidrato se une a proteínas, ácidos nucleicos o lípidos es conocida como glicación temprana. Se trata de una reacción no enzimática reversible, se forman compuestos conocidos como bases de Schiff con los residuos de los aminoácidos disponibles y posteriormente sufren un reacomodo para formar productos de Amadori, siendo estos últimos más estables. El producto de Amadori más conocido es la hemoglobina glicosilada (HbA1c), que se utiliza como marcador de control glicémico en pacientes diabéticos. Estas reacciones son lentas, sin embargo; en presencia de estrés oxidativo y otras moléculas que aceleran la velocidad de la reacción pueden aumentar substancialmente la formación de AGEs. Así mismo, si dentro de la estructura tridimensional de las proteínas se entrelazan y/o modifican su estructura por la adición de estos AGEs, éstas se ven afectadas en la disminución de solubilidad y en su degradación (Figura 1) (Cooper, 2004; Goldin et al., 2006).

Figura 1. Formación de AGEs. En condiciones fisiológicas normales, existe una producción moderada de AGEs, sin embargo; en condiciones de hiperglicemia persistente donde la concentración de glucosa disponible es elevada, se acelera marcadamente la producción de éstos. El entrecruzamiento de proteínas contribuye a alteración de su estructura y función causando daño bioquímico y a su vez metabólico (modificado de Cooper, 2004).

¿Cómo modifican los AGEs a las proteínas?

La estructura de una proteína, lípido o ácido desoxirribonucleico, tiene una función específica y cuando se ha cumplido con esta función, algunas estructuras son degradadas y determinados componentes son reciclados para ser utilizados en otras funciones celulares. Pensemos que una proteína tiene una forma de una locomotora, si esta proteína interactúa con moléculas de glucosa, esta locomotora ahora se unirá a un vagón y tendrá una carga extra, la cual denominaremos AGE. Esta locomotora con un vagón, pasará por varias estaciones celulares; que interpretaremos como el paso de una membrana a otra, la llegada a un receptor extracelular, transportador de moléculas o simplemente realizará su función específica en un determinado organelo. Como la locomotora y el vagón tienen un exceso de dimensiones, su tarea se dificultará y le llevará más tiempo pasar por las estaciones celulares; se atascará, no será reconocido por otras moléculas, no llegará al lugar donde se le necesita para hacer su función o bien las proteínas encargadas de degradar otras proteínas tendrán impedimentos para fraccionar a la proteína como usualmente lo hacían (Figura 2).

Figura 2. El efecto de los AGEs sobre las proteínas. A) La unión entre la glucosa u otro carbohidrato y una proteína da origen a los productos finales de glicación avanzada o AGEs; B) Los AGEs dificultan la función y degradación de las proteínas en la célula; C) Los AGEs generan que la solubilidad de la proteína disminuya en el citoplasma y D) Los AGEs donde la proteína es un catalizador biológico, presentan una función limitada o inhibida y en consecuencia no se lleva a cabo la reacción o el producto no es funcional (diagrama elaborado por los autores del artículo).

Se considera que los efectos nocivos de los AGEs, se deben al daño irreversible porque compromete la integridad estructural y funcional de las proteínas a través del entrecruzamiento dentro y fuera de la molécula. Estos entrecruzamientos con enlaces fuertes, son capaces de desactivar proteínas activas como las enzimas, la modificación las torna resistentes a la digestión por proteasas, provee zonas de reacción para la formación de especies reactivas de oxígeno, conlleva a eventos proinflamatorios, altera la señalización intracelular y contribuye a alteraciones bioquímicas y metabólicas.

Receptores celulares para AGEs

Los AGEs tienen la capacidad de unirse a diversos receptores celulares. Los receptores celulares son proteínas que reconocen compuestos químicos específicos y generan una respuesta determinada cuando se forma el complejo receptor-molécula. El receptor RAGE, se une particularmente a AGEs, desencadenando una serie de reacciones químicas que ocasionan ambientes proinflamatorios, causando daño celular (Kang et al., 2011). Otros receptores participan en la desintoxicación de AGEs para prevenir la modificación y/o entrecruzamiento de proteínas u otras moléculas, debido a que son capaces de unirse a ellos para procesarlos intracelularmente. Mientras que el receptor AGE-R1 se une a los AGEs, esta unión, activa al receptor a través de la adición de un grupo fosfato en la zona citoplasmática del receptor, estimulando el ingreso del complejo receptor-AGE hacia el interior de la célula, formando una vesícula para transportarla a través de la célula. Posteriormente el complejo receptor-AGE es disociado. Una vez separados, el receptor puede ser transferido a la superficie celular; los endosomas con los AGEs se fusionan posteriormente con los trituradores celulares (lisosomas) para que sean degradados por las proteasas lisosomales. Después de este procesamiento, se desconoce con claridad que sucede con los pequeños péptidos solubles modificados por AGEs y como son transportados al sistema renal para ser eliminados (Ott et al., 2014) (Figura 3).

Figura 3. La unión de AGEs a receptores. A) La unión del complejo receptor RAGE-AGE induce la formación de especies reactivas de oxígeno desencadenando una serie de reacciones químicas, favoreciendo el daño celular y B) El complejo receptor AGER1-AGE, se activa por la unión de un grupo fosfato, estimulando el ingreso del complejo hacia el interior de la célula en una vesícula. Dentro del citoplasma el complejo es disociado. El receptor regresa a la superficie celular, mientras que la vesícula que transporta el AGE se fusiona con los lisosomas, donde serán degradados por proteasas (proteínas digestivas) y transportados al sistema renal para su eliminación. (diagrama elaborado por los autores).

Conclusión

La diabetes, es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre. El daño producido por la exposición continua, prolongada, severa y súbita de la glucosa en sangre, origina un deterioro en tejidos y órganos. Molecularmente, se llevan a cabo reacciones de glicación, que ocurren de manera natural cuando se lleva a cabo el proceso de envejecimiento. Sin embargo, en condiciones de hiperglicemia debida a un mal control de la diabetes, las moléculas de glucosa interactúan con las moléculas de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos alterando su estructura química; donde el resultado es la formación de los productos finales de glicación avanzada (AGEs). Los AGEs dificultan la función y degradación de las proteínas, su solubilidad en el citoplasma disminuye, si se trata de una enzima, puede ser inactivada o bien, los productos de estas reacciones no serán funcionales. Los AGEs que se consumen a través de los alimentos aunados a los AGEs producidos internamente, causan daños a nivel celular por las características propias de cada molécula para ser reconocidos por receptores celulares como RAGE, que propician la formación de especies reactivas de oxígeno como radicales libres, desencadenando reacciones químicas en cadena que producen moléculas inflamatorias causando daño celular irreversible. En general, los AGEs tienen un efecto perjudicial para la salud, ya que su exposición crónica está relacionada con enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal, diabetes, inflamación, estrés oxidativo y envejecimiento. De esta manera, pacientes que viven con diabetes, deberán recurrir con personal de salud especializado para recibir información clara y sencilla de como tener un adecuado control glícemico mediante dieta y ejercicio.

---